Câu chuyện trong Dororo xoay quanh cuộc phiêu lưu của Hyakkimaru, người bị mất đi 48 bộ phận trên cơ thể bởi thỏa thuận của cha cậu với 48 con quỷ để có được quyền thống trị Nhật Bản. Khi sinh ra, cậu bị cha mình ném xuống sông. Tuy nhiên, cậu đã không chết. Thay vào đó, cậu được bác sĩ Honma cứu sống, nuôi nấng và chế tạo cho cậu những bộ phận nhân tạo để chiến đấu với lũ quỷ. Đồng hành cùng cậu là Dororo, một đứa trẻ đường phố. Cùng nhau, cả hai chiến đấu với lũ quỷ để lấy lại những bộ phận đã mất của Hyakkimaru.